МИЕЛАНИКС капс. 15мг №21
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии
Нет в наличии
Описание
Взаимодействие с другими препаратами
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном .
Пероральные контрацептивы
Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т. ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности ,
Варфарин
Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины
Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.
Дексаметазон
Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)
Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.
Состав
1 капсула 2,5 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 2,5 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 96,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 45,0 мг, кроскармеллоза натрия 4,5 мг, магния стеарат 1,5 мг.
Капсулы желатиновые № 3:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: индигокармин (Индиготин FD&С Вluе2) 0,1333%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%
1 капсула 5,0 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 5,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.
Капсулы желатиновые № 2:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
1 капсула 7,5 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 7,5 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 144,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.
Капсулы желатиновые № 2:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: краситель хинолиновый желтый 0,9197%, краситель солнечный закат желтый (Закат желтый FCF-FD&С Желтый 6) 0,0044%, титана диоксид 1,3333%, желатин q.s. 100%
1 капсула 10,0 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.
Капсулы желатиновые № 0:
корпус капсулы: индигокармин (Индиготин (FD&С Вluе2) 0,040%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: индигокармин (Индиготин (FD&С Вluе2) 0,040%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%
1 капсула 15,0 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 15,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.
Капсулы желатиновые № 0:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: краситель хинолиновый желтый 0,9197%, краситель солнечный закат желтый (Закат желтый FCF-FD&С Желтый 6) 0,0044%, титана диоксид 1,3333%, желатин q.s. 100%
1 капсула 20,0 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 20,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 244,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 120,5 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 3,0 мг.
Капсулы желатиновые № 0:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый 1,7143%, индигокармин (Индиготин (FD&С Вlue2) 0,3000%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%
1 капсула 25,0 мг содержит:
Действующее вещество: леналидомид 25,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 159,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.
Капсулы желатиновые № 0:
корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100% крышечка капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Впервые диагностированная множественная миелома: пациент, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (³ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:
-пневмония (5,9%)
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (³ 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:
-пневмония (10,6%)
-инфекционные заболевания легких (9,4%)
В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8-71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (³ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:
- снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%)
Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (³ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4-недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
-пневмония (9,8%)
-почечная недостаточность (включая острую) (6,3%)
Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (³ 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (МРЯ+р) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРЯ+р), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
-фебрильная нейтропения (6,0%)
-анемия (5,3%)
Из НЛР чаще наблюдались при приеме МРЯ+Я или МРЯ+р, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
-венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
-нейтропения 4 степени тяжести
Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
Миеподистастические синдромы
Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные НЛР включали:
-венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
-нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести
НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).
Лимфома из клеток мантийной зоны
Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены: -нейтропенией (3,6%)
-ТЭ легочной артерии (3,6%)
-диареей (3,6%)
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по
сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:
- фебрильная нейтропения (2,8%)
- ТЭ легочной артерии (2,3%)
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100), редко (³ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом
Класс системы органов/ Предпочтительный термин
Все нежелательные реакции/Частота
Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто
Пневмония0,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит0, грипп0, гастроэнтерит0, синусит, назофарингит, ринит.
Часто
Инфекции0, инфекции мочевыводящих путей0,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких0
Очень часто
Пневмония0,а, инфекции с нейтропенией
Часто
Сепсис0,b, бактериемия, инфекционные заболевания легких0, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит0, грипп0, гастроэнтерит0, опоясывающий лишай0, инфекции0
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто
Миелодиспластический
синдром0’*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
Нейтропения^,0, фебрильная нейтропения^,0 тромбоцитопения^,0, анемия, лейкопения0, лимфопения
Очень часто
Нейтропения^,0, фебрильная нейтропения^,0 тромбоцитопения^,0, анемия, лейкопения0, лимфопения
Часто
Панцитопения0
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
Гипокалиемия
Часто
Гипокалиемия, обезвоживание
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Парестезии
Часто
Периферическая нейропатияс
Часто
Головная боль
Нарушения со стороны сосудов
Часто
ТЭ легочной артерии0’*
Часто
Тромбоз глубоких вен^,0,d
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто
Кашель
Часто
Одышка0, насморк
Часто
Одышка0
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто
Диарея, запор, боль в животе, тошнота
Часто
Рвота, боль в эпигастрии
Часто
Диарея, рвота, тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто
Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени
Часто
Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
Сыпь, сухость кожи
Часто
Сыпь, кожный зуд
Нарушения со стороны костномышечной и соединительной ткани
Очень часто
Мышечные судороги
Часто
Миалгия, костно-мышечная боль
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто
Повышенная утомляемость, астения, лихорадка
Часто
Повышенная утомляемость, астения
0 Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК * Относится только к серьезным нежелательным реакциям
^ См. «Описание отдельных НЛР»
a Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит
b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или straphylococci, септический шок
с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия
d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ .
Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном
Системно-органный класс/ Предпочтительный термин Побочные реакции (суммарно)/Частота Побочные реакции 3-4 степени тяжести/Частота Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто
Пневмония0,00, инфекции верхних дыхательных путей0, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0, назофарингит, фарингит, бронхит0, ринит
Часто
Сепсис0'00, инфекционные заболевания легких00, инфекции верхних дыхательных путей00, синусит0
Часто
Пневмония0,00, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0, воспаление подкожной клетчатки0, сепсис0,00, инфекционные заболевания легких00, бронхит0, инфекции дыхательных путей00, инфекции мочевыводящих путей00, инфекционный энтероколит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто
Базалиома^,0, плоскоклеточный рак кожи^,0,*
Часто
Острый миелоидный лейкоз0, миелодиспластический синдром0, плоскоклеточный рак кожи^,0,*,*
Нечасто
Острый Т-клеточный лейкоз0, базалиома^,0, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто
Нейтропения^,0,00, тромбоцитопения^,0,00, анемия0, геморрагические нарушения^, лейкопения, лимфопения
Часто
Фебрильная нейтропения^,0, панцитопения0
Нечасто
Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия
Очень часто
Нейтропения^,0,00, тромбоцитопения^,0,00, анемия0, лейкопения, лимфопения
Часто
Фебрильная нейтропения^,0, панцитопения0, гемолитическая анемия
Нечасто
Гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто
Реакции гиперчувствительности^
Нарушения со стороны эндокринной системы Часто
Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто
Гипокалиемия0,00, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия0, гипонатриемия0, обезвоживание00, снижение аппетита00, снижение массы тела
Часто
Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+
Часто
Гипокалиемия0’00, гипергликемия, гипокальциемия0, сахарный диабет0, гипофосфатемия, гипонатриемия0, гиперурикемия, подагра, обезвоживание00, снижение аппетита00, снижение массы тела
Нарушения психики Очень часто
Депрессия, бессонница
Нечасто
Потеря либидо
Часто
Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы Очень часто
Периферическая нейропатия00, парестезии, головокружение00, тремор, извращение вкуса, головная боль
Часто
Атаксия, нарушение равновесия, обморок00, невралгия, дизестезия
Очень часто
Периферическая нейропатия00
Часто
Инсульт0, головокружение00, обморок00, невралги
Нечасто
Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органа зрения Очень часто
Катаракта, нечеткость зрительного восприятия
Часто
Снижение остроты зрения
Часто
Катаракта
Нечасто
Слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто
Глухота (включая тугоухость), шум в ушах
Нарушения со стороны сердца Часто
Фибрилляция предсердий0,00, брадикардия
Нечасто
Аритмия, удлинение интервала QТ, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия
Часто
Острый инфаркт миокарда (ИМ)^,0, фибрилляция предсердий0,00, застойная сердечная недостаточность0, тахикардия, сердечная недостаточность0,00, ишемия миокарда0
Нарушения со стороны сосудов Очень часто
Тромбоэмболические нарушения^, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^,0, снижение артериального давления (АД)00
Часто
Повышение АД, экхимозы^
Очень часто
Тромбоэмболические нарушения^, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^,0, снижение артериального давления (АД)00, повышение АД
Часто
Васкулит
Нечасто
Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто
Одышка0,00, носовое кровотечение^, кашель
Часто
Дисфония
Часто
Респираторный дистресс-синдром0, одышка0,00, плеврическая боль в грудной клетке00, гипоксия00
Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто
Диарея0,00, запор0, боль в животе00, тошнота, рвота00, диспепсия, сухость во рту, стоматит
Часто
Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^,00, дисфагия
Нечасто
Колит, тифлит
Часто
Желудочно-кишечное кровотечение^,00, непроходимость тонкого кишечника00, диарея00, запор0, боль в животе0, тошнота, рвота00
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT)
Часто
Гепатоцеллюлярное повреждение00, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени0, гипербилирубинемия
Нечасто
Печеночная недостаточность^
Часто
Холестаз0, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение00, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени0
Нечасто
Печеночная недостаточность^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто
Сыпь00, кожный зуд
Часто
Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема
Нечасто
Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями00, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации
Часто
Сыпь00
Нечасто
Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями00
Нарушении со стороны костномышечной и соединительной ткани Очень часто
Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях0, боль и дискомфорт со стороны костномышечной и соединительной ткани (включая боль в спине0,00), боль в конечностях, миалгия, артралгия0
Часто
Припухание суставов, миалгия
Часто
Мышечная слабость00, боль в костях0, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине00)
Нечасто
Припухание суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто
Почечная недостаточность (включая острую)00
Часто
Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи
Нечасто
Приобретенный синдром Фанкони
Нечасто
Тубулярный почечный некроз
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез Часто
Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто
Повышенная утомляемость0,00, отеки (включая периферические), лихорадка0,00, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб)
Часто
Боль в грудной клетке0’00, летаргия
Очень часто
Повышенная утомляемость0,00
Часто
Периферические отеки, лихорадка0,00, астения
Лабораторные и инструментальные данные Очень часто
Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
Часто
Повышение концентрации С-реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения процедур Часто
Падение, ушиб^
00 НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
^ См. «Описание отдельных НЛР»
0 НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
+ Относится только к серьезным НЛР
* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой
** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом
Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.
Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид#
Класс системы органов/Предпочтительный термин Все нежелательные реакции/Частота
Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто
Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0
Очень часто
Пневмония0
Часто
Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)0, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто
Тромбоцитопения^,0, нейтропения^,0, лейкопения
Очень часто
Тромбоцитопения^,0, нейтропения^,0, лейкопения
Часто
Фебрильная нейтропения^,0
Нарушения со стороны эндокринной системы Часто
Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто
Снижение аппетита
Часто
Перегрузка железом, снижение массы тела
Часто
Гипергликемия0, снижение аппетита
Нарушения психики Часто
Изменения настроения0,~
Нарушения со стороны нервной системы Очень часто
Головокружение, головная боль
Часто
Парестезии
Нарушения со стороны сердца Часто
Острый ИМ^,0, фибрилляция предсердий0, сердечная недостаточность0
Нарушения со стороны сосудов Часто
Повышение АД, гематома
Часто
Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^,0
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто
Носовое кровотечение^
Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто
Диарея0, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор
Часто
Сухость во рту, диспепсия
Часто
Диарея0, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто
Отклонения от нормы значений функциональных проб печени
Часто
Отклонения от нормы значений функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто
Сыпь, сухость кожи, зуд
Часто
Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костномышечной и соединительной ткани Очень часто
Мышечные судороги, костномышечная боль (включая боль в спине0 и боли в конечностях), артралгия, миалгия
Часто
Боль в спине0
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто
Почечная недостаточность0
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто
Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костномышечную боль, головную боль)
Часто
Лихорадка
Травмы, интоксикация и осложнения процедур Часто
Падение
^ См. «Побочное действие» - описание отдельных НИР
0 НЛР, зарегистрированные как «серьезные» входе КИМДС
~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести
Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmРС): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (ЕС SmРС). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в ЕС SmРС с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы
# Алгоритм, применяемый для МДС:
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное как минимум у 2 пациентов):
•Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ³ 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
•Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
•Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо МДС в КИ фазы ІІ
•Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ³ 5% пациентов, получавших леналидо
Передозировка
Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Способ применения и дозы
Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача- химиотерапевта. Для всех показаний, указанных ниже:
- Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных ,
- Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
- В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
- Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.
МИЕЛАНИКС предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо использовать препарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 5,0 мг, 7,5 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг, 25,0 мг).
Режим дозирования
Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)
Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой
Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 50 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:
1) с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения, или
2) с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м2 площади поверхности тела) два раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:
1) 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 или
2) 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.
Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).
Рекомендуемый режим дозирования для леналидомида в комбинаиии с бортезомибом и дексаметазоном
До 8 циклов
День (21-дневного цикла)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15-21
Леналидомид (25 мг)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Бортезомиб (1,3 мг/м3)
•
•
•
•
Дексаметазон (20 мг)
•
•
•
•
•
•
•
•
Или
До 6 циклов
День (28-дневного цикла)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22 - 28
Леналидомид (25 мг)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Бортезомиб (1,3 мг/м3)
•
•
•
•
Дексаме- тазон (20 мг)
•
•
•
•
•
•
•
•
Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.
Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания
Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Пошаговое снижение дозы
Леналидомида
Начальная доза
25 мг
Доза уровня -1
20 мг
Доза уровня -2
15 мг
Доза уровня -3
10 мг
Доза уровня -4
5 мг
Доза уровня -5
2,5 мг или 5 мг каждые 48 ч
аСнижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 30 х 109/л Восстановилось до ³ 50 х 109/л Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 30 х 109/л
Восстановилось до ³ 50 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
Нейтропения
АЧН
Рекомендацииа
Снизилось до < 0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела ³ 38 °С; < 1 х 109 / л)
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови реже 1 раза в 7 дней
Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Пошаговое снижение дозы
Начальная доза (10 мг)
При повышении дозы (15 мг)а
Доза уровня -1
5 мг
10 мг
Доза уровня -2
5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)
5 мг
Доза уровня -3
Не применимо
5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)
Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)
а После 3 циклов поддерживающей терапии ленилиломидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 30 х 109/л
Восстановилось до ³ 30 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 30 х 109/л
Восстановилось до ³ 30 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
Нейтропения
АЧН
Рекомендацииа
Снизилось < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 50 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Пошаговое снижение дозы
Леналидомида
Дексаметазона
Начальная доза
25 мг
40 мг
Доза уровня -1
20 мг
20 мг
Доза уровня -2
15 мг
12 мг
Доза уровня -3
10 мг
8 мг
Доза уровня -4
5 мг
4 мг
Доза уровня -5
2,5 мг
Не применимо
а Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 25 х 109/л
Восстановилось до ³ 50 х 109/л
Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаа
Возобновить лечение леналидомидом в дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)
а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере на оставшийся период 28-дневного цикла
Нейтропения
АЧН
Рекомендацииа
Первое снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось ³ 1 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ³ 0,5 х 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ³ 1,5 х 109/л и число тромбоцитов ³ 100 х 109/л в начале нового цикла).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.
Пошаговое снижение дозы
Леналидомид
Мелфалан
Преднизолон
Начальная доза
10 мга
0,18 мг/кг
2 мг/кг
Доза уровня -1
7,5 мг
0,14 мг/кг
1 мг/кг
Доза уровня -2
5 мг
0,10 мг/кг
0,5 мг/кг
Доза уровня -3
2,5 мг
Не применимо
0,25 мг/кг
а если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Первое снижение до < 25 х 109/л
Восстановилось до ³ 25 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1
Для каждого последующего снижения < 30 х 109/л
Восстановилось до ³ 30 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день
Нейтропения
АЧН
Рекомендацииа
Первое снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Пошаговое снижение дозы
Начальная доза
25 мг
Доза уровня -1
15 мг
Доза уровня -2
10 мг
Доза уровня -3
5 мг
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Первое снижение до < 30 х 109/л
Восстановилось ³ 30 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1
Каждое последующее снижение < 30 х 109/л
Восстановилось ³ 30 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2 или -3) один раз в день
Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день
Нейтропения
АЧН
Рекомендацииа
Первое снижение < 0,5 х 109/л
Восстановилось ³ 0,5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении
Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Для каждого последующего снижения < 0,5 х 109/л
Восстановилось ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3) один раз в день
Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АМН < 0,5 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.
Пошаговое снижение дозы
Начальная доза
10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1
5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -2
2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -3
2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 25 х 109/л
Восстановилось до ³ 25 х 109/л -< 50 х 109/л минимум дважды за период ³ 7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ³ 50 х 109/л в любой промежуток времени
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3)
Нейтропения
АЧН
Рекомендации
Снизилось < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3)
Прекращение приема леналидомида
Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.
Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ)
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.
Пошаговое снижение дозы
Начальная доза
25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1
20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -2
15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -3
10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -4
5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -5
2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 50 х 109/л
Восстановилось до ³ 60 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 50 х 109/л
Восстановилось до ³ 60 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5
Нейтропения
Количество нейтрофилов
Рекомендации
Снизилось до < 1 х 109/л по меньшей мере в течение 7 дней
или
Снизилось до < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ³ 38,5 °С)
или
Снизилось до < 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 1 х 109/л по меньшей мере в течение 7 дней
или
снижение < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ³ 38,5 °С)
или
снижение до < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1, -2 или -3) один раз в день
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5
Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 109/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1, 8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28-дневного цикла для 2-5 циклов.
Пошаговое снижение дозы
Начальная доза
20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1
15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -2
10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -3
5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов
Рекомендации
Снизилось до < 50 х 109/л
Восстановилось до ³ 50 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 50 х 109/л
Восстановилось до ³ 50 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3). Не применять дозы препарата ниже уровня -3
Нейтропения
Количество нейтрофилов
Рекомендацииа
Снизилось до < 1 х 109/л по меньшей мере в течение 7 дней
или
Снизилось до < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ³ 38,5 °С)
или
Снизилось до < 0,5 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 1 х 109/л по меньшей мере в течение 7 дней
или
снижение < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ³ 38,5 °С)
или
снижение до < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ³ 1 х 109/л
Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС .
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
- Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).
Особые указания
При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата
Предупреждения в отношении беременности
Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида . При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.
Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом
Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- возраст ³ 50 лет и длительность естественной аменореи ³ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала)
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
- генотип ХY, синдром Тернера, агенезия матки
Консультирование
Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом
противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:
женщина
- должна понимать ожидаемое тератогенное действии препарата МИЕЛАНИКС на плод
- должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение не менее 4 недель до начала лечения, во время лечения и не менее 4 недель после окончания лечения
- должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции
- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность
- должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность
- должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность как минимум каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб
- должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.
Применение у мужчин
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев . В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:
мужчина
- должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата МИЕЛАНИКС при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом
- должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения
- должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.
Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен
- убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию
- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
Программа контрацепции
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение не менее 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение не менее 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.
Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:
- Подкожные гормональные импланты
- Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)
- Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата
- Перевязка маточных труб
- Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
- Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)
В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени- пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом . Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона .
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
Тест на беременность
В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день.
Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии.
До начала лечения
Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии леналидомидом.
Продолжение и окончание лечения
Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения.
Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата
Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.
Другие особые указания и предупреждения при применении
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболии
У пациентов с ММ комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии .
У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом.
Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, включая тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном.
Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем - в начале каждого следующего цикла. График мониторинга пациентов с ФЛ или ЛМЗ - еженедельно в течение первых 3 недель 1 цикла (28 дней), каждые 2 недели в течение 2-4 циклов, затем - в начале каждого следующего цикла. Может потребоваться прерывание терапии и/или снижение дозы ,
В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.
Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям .
Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы ,
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,5% пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
НЛР в ходе КИ CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения высокой дозы мелфалана и ТГСК (ВДМ/ТГСК), а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы НРЛ только за период поддерживающей терапии.
В общем, нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в двух КИ, оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ, после ТГСК (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2% у пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы .
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005-02, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям .
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Частота развития нейтропении 4 степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), в сравнении с группой лечения Rd (2,7% в сравнении с 5,9%) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести в группах лечения RVd и Rd была одинаковой (0,0% в сравнении с 0,4%). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы .
Частота развития тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести была выше в группе лечения RVd в сравнении с группой Rd (17,2% в сравнении с 9,4%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Нейтропению 4 степени тяжести реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, чем у пациентов в группе сравнения (8,5% в группах Rd [непрерывное лечение] и Rdl8 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе, принимавших МРТ . Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6% в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и Rdl8, по сравнению с 0,7% в группе МРТ) .
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd 18, чем в группе сравнения (8,1% в сравнении с 11,1%, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени тяжести (34,1% для группы терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем леналидомидом [МРЯ+Я] и мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем плацебо [МРИ+р] по сравнению с 7,8% в группе МРИ+р) . Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались нечасто (1,7% в группе МРЯ+Я/МРЯ+р по сравнению с 0,0% в группе МРр+р) .
Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе МРЯ+К/МРЯ+р по сравнению с 13,7% в группе МРр+р) .
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) . Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9% и 1,4%, соответственно, в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 2,3% и 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) .
Миелодиспластические синдромы
У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо .
Лимфома из клеток мантийной зоны
У пациентов с МКЛ нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы .
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ФЛ и ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести по сравнению с пациентами, получающими плацебо/ритуксимаб. Невысокая частота развития фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести наблюдалась как в группе леналидомид/ритуксимаб, так и в группе/плацебо .
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.
Периферическая нейропатия
Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при назначении монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида.
Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе «Побочное действие» и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для бортезомиба.
Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)
В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром > 7см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован ТFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов ТFR. Решение о лечении ТFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента .
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами ТFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован ТFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов ТFR. Решение о лечении ТFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента .
Рекомендуется тщательный контроль и оценка ТLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение ТLS, а также проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла или дольше в соответствии с клиническими показаниями .
Опухолевая масса
Лимфома из клеток мантийной зоны
Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.
Ранняя смертность
В КИ МСL-002 в целом выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20%), а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)
В КИ МСЬ-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время 1 цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4%). Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1 цикла было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).
Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР , включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ³ 5 см в диаметре либо 3 очагов ³ 3 см.
Аллергические реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид , В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы
В состав капсул препарата МИЕЛАНИКС входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции - не рекомендуется применение препарата.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации
В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет).
У пациентов с ВДММ, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота развития гематологических ПОДЛ составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота развития солидных ПОДЛ - 0,21-1,04 на 100 человеко-лет. Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении препарата МИЕЛАНИКС данной группе пациентов.
Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).
Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением ле
Показания к применению
Множественная миелома
В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.
Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
Миелодиспластические синдромы
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
В комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roс1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.
В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток, и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомидизбирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.
Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина СD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны.
Описание товара
Другие иммунодепрессанты
Аспирин кардио таб.п/о 300мг №20Производитель:Bayer AG (безрецепт.)Нет в наличии
Иммунал плюс С р-р 50млПроизводитель:Lek PharmaНет в наличии
Аспирин кардио таб.п/о 100мг №28Производитель:Bayer AG (безрецепт.)
